Còn gọi là phương pháp Aitken. Nó được vận dụng trong tình huống mà ma trận phương sai – đồng phương sai của phần sai số trong phương trình hồi quy không bao gồm toàn số 0 ở các vị trí nằm ngoài đường chéo, và/hoặc không có các phần từ trên đường chéo giống hệt nhau (tức xuất hiện vấn đề tự hỏi quy và phương sai thay đổi). Khi những vấn đề này nảy sinh, phương pháp bình phương nhỏ nhất thông thường không phải là phương pháp ước lượng không trệch tuyến tính tốt nhất, mà chỉ có phương pháp bình phương nhỏ nhất khái quát hoá mới có được tính chất đó.